เป็นเรื่องราวสุดป่วนของ นายฮ้อยคำดวง (ราณี แคมเปน) ต้องคุมฝูงควายมาจากภาคอีสานแทน นายฮ้อยหยด (โย่ง เชิญยิ้ม) ผู้เป็นพ่อซึ่งกำลังป่วยหนัก โดยนำควายมาส่งยังเมืองทุ่งใหญ่ ที่กำลังเกิดเรื่องเศร้าด้วยคุณหญิงของท่านเจ้าเมืองถึงแก่อนิจกรรม ตามกฎของเมืองทุ่งใหญ่ ขุนนางทุกคนต้องส่งบุตรชายคนโตที่ยังโสด มาร่วมบวชเพื่ออุทิศส่วนกุศลให้คุณหญิง ขุนเอกอิทธิฤทธิ์ (จิรายุ ตั้งศรีสุข) กำลังทำงานราชการสำคัญก็เข้ากฎที่ต้องบวชอุทิศส่วนกุศลด้วย คุณพระช่วย (ชาตโยดม หิรัณยัษฐิติ) ผู้เป็นพ่อเห็นว่าถ้าขุนเอกไปบวช จะทำให้งานราชการสำคัญเสียหาย จึงประกาศในที่ประชุมขุนนางไปว่าขุนเอกไม่โสด มีเมียแล้ว ตั้งแต่คราวไปราชการที่บางกอก ภารกิจตามหาเมียกำมะลอจากบางกอกของขุนเอกจึงเกิดขึ้น ขณะกำลังเข้าตาจนขุนเอกได้เจอกับนายฮ้อยคำดวงซึ่งมาส่งควายที่บ้านพอดี ขุนเอกจึงเจรจากับคำดวงขอให้มาเล่นละครเป็นเมียกำมะลอ โดยมีเงินก้อนใหญ่เป็นรางวัล รวมทั้งของหายากคือโสมทองคำ ซึ่งคำดวงอยากได้เพื่อไปรักษาพ่อที่ป่วยของเธอ เธอจึงยอมเล่นเป็นเมียของขุนเอกไปตามน้ำ เจ้าคุณพี่กับอีนางคำดวง เจมส์ เบลล่า แต่สิ่งที่ยากกว่าคือ การฝึกนายฮ้อยสาวจอมห้าว ให้เป็นกุลสตรีผู้สูงศักดิ์จากบางกอก เรื่องในบ้านว่ายุ่งแล้ว เรื่องนอกบ้านยังยุ่งกว่า เมื่อ ขุนโจรศรีชาย (สุริยนต์ อรุณวัฒนกูล) ซ่องสุมกำลังเพื่อปล้นเมือง !! ท่านเจ้าเมืองแต่งตั้งให้ขุนเอกเป็นหัวหน้าทีมเจรจาซื้อปืนกับฝรั่งเพื่อปกป้องเมือง โดยมี ขุนเม่น (กัมมัญญ์ กลมแก้ว) ศัตรูทางการเมืองตัวฉกาจหวังแย่งชิงตำแหน่งนี้ จึงหาทางจะเปิดโปงการแต่งงานกำมะลอของขุนเอกและคำดวง เพราะขุนเม่นหวังจะได้ค่านายหน้าจำนวนมหาศาลจากการซื้อปืน ตามสัญญาคำดวงต้องอยู่ช่วยขุนเอกจนการเจรจาซื้อปืนกับฝรั่งสำเร็จเรียบร้อย เธอถึงได้เป็นอิสระเอาโสมทองคำกลับไปรักษาพ่อ ระหว่างนั้น ยี่สุ่น (สราลี ประสิทธิ์ดำรง) คนรักเก่าของขุนเอกก็กลับเข้ามาสร้างเรื่องวุ่นวายให้ชีวิตของขุนเอกและคำดวง ทั้งศึกรบจากขุนโจรขมังเวทย์ ทั้งศึกรักสามเส้าต่างประดังประเดเข้ามา ขุนเอกและคำดวงต้องช่วยกันแก้ทั้งปมความรัก ปมการเมือง ทั้งคู่ต้องร่วมกันฝ่าฟันจนความรักของคนทั้งสองค่อย ๆ ผลิบานขึ้นในใจจนแยกจากกันไม่ได้ชั่วนิรันดร์ เตรียมตัวนับถอยหลังได้เลย ! การกลับมาของเคมีพระ - นางสุดตราตรึง เจมส์ - เบลล่า ที่จะทำให้ทุกคนหัวเราะเสียงดังและยิ้มแก้มปริ บอกเลยว่าแฟนละครห้ามพลาดเด็ดขาด รอชมละคร เจ้าคุณพี่กับอีนางคำดวง ได้ทุกวันพุธ - พฤหัสบดี เวลา 20.30 น. ทางงช่อง 3 เริ่มตอนแรกวันพุธที่ 3 กันยายน 2568
