เรื่องราวอันซับซ้อนซ่อนเงื่อน ของเพื่อนทรยศ ชิงรักหักเหลี่ยมโหด จนสองฝั่งคลองต้องสะบั้น ความสัมพันธ์ต้องแตกหัก ความรักต้องพังทลาย และชุมชนต้องวุ่นวาย เพียงเพราะความหวังดีของเทวดาหน้ามนคนมีไฝและสัมภเวสีหน้าผี จนเกิดเรื่องราววุ่น ๆ ชุลมุน ใน มนต์รักสองฝั่งคลอง สามเพื่อนรักประจำหมู่บ้าน สามัคคี แจ่ม (เด๋อ ดอกสะเดา), เข็ม (เอกพันธ์ บรรลือฤทธิ์) และจุ่น (กล้วย เชิญยิ้ม) อาสารับใช้ชาติไปออกรบ โดยทั้ง 3 ได้เกิดพลัดหลงกับกองทัพ ทำให้เดินหลงเข้าไปในเขตของข้าศึก แต่เข็มกับจุ่นก็ยังทะเลาะกัน เพราะมีความเห็นที่ต่างกัน แจ่มรำคาญจึงเดินแยกออกมาอีกทาง และพบกับ อัครเดช (สุเทพ สีใส) นายทหารหนุ่มไทยรูปหล่อ ที่อาสาพาแจ่มและเพื่อน ๆ หนี แต่หารู้ไม่ว่า อัครเดชนั้นเป็นไส้ศึกที่ถูกทหารต่างชาติซื้อตัวไว้ ขณะที่เข็มและจุ่นเสนอให้ไปอีกทาง แต่แจ่มไม่ฟัง เดินเข้าไปในดงศัตรู ทันใดนั้นเอง เหตุการณ์ไม่คาดฝันก็เกิดขึ้น เข็มและจุ่นที่เห็นเหตุการณ์ ต่างก็ไม่สามารถช่วยแจ่มได้ ได้แต่โทษกันไปมาว่าทั้งสองฝ่ายเป็นสาเหตุให้แจ่มเพื่อนรักของตัวเองตาย 20 ปีต่อมา... ณ ตำบลสามัคคี ที่มีแต่ความแตกแยก ทะเลาะเบาะแว้ง เพราะประกอบไปด้วย 2 หมู่บ้าน คือ หมู่บ้านผู้ใหญ่จุ่น และหมู่บ้านผู้ใหญ่เข็ม ถึงแม้เวลาจะผ่านมานานเท่าไหร่ เขาทั้งสองคนก็ไม่เคยคิดจะให้อภัยกัน แถมยังหาเรื่องทะเลาะกันมากกว่าเดิม โดยทั้งสองหมู่บ้านจะคั่นกลางด้วยลำคลองเล็ก ๆ ขนาดความกว้างเพียงแค่ตะโกนหากันก็ยังได้ยิน ถึงแม้ทั้งสองหมู่บ้านจะถูกกั้นด้วยลำคลองและความเกลียดชังของผู้นำชุมชน แต่ไม่อาจกั้น ความรักของ ยอด (ปอ-อรรณพ ทองบริสุทธิ์) ลูกชายผู้ใหญ่เข็มกับ แม่ระเบียบ (ปวีณา ชารีฟสกุล) และแก้มบุ๋ม (ซาย หทัยชนก สวนศรี) ลูกสาวกำนันจุ่นกับ แม่หงส์ (ปัทมา ปานทอง) ได้ ทั้งสองรักกันตั้งแต่สมัยเด็กจนเรียนจบ จากกรุงเทพฯ เมื่อทั้งคู่กลับมา ก็ตกลงจะแต่งงานกัน ถึงแม้ว่าพ่อของทั้งคู่ต่างเสียงแข็งไม่เห็นด้วยกับการแต่งงานครั้งนี้ แต่ลึก ๆ แล้ว ทั้งสองก็รู้สึกดีที่ลูกชายกับลูกสาวของตัวเองได้แต่งงานกัน ก่อนวันแต่งงานหนึ่งวัน ยอดและแก้มบุ๋มมาไหว้ศาลเทวดาแจ่ม ทั้งยอดและแก้มบุ๋ม ต่างมาขอพรกับเทวดาแจ่มและสัมภเวสี อัครเดช ให้การแต่งงานครั้งนี้ผ่านไปด้วยดี ไม่มีอุปสรรคใดใด และขอให้ผู้ใหญ่เข็ม และผู้ใหญ่จุ่นกลับมารักกันเหมือนเดิม แต่เทวดาแจ่มกลับกลัวว่าพรุ่งนี้ งานแต่งของหลานจะมีอุปสรรค ฝ่าย สุชาติ (เอกชัย ศรีวิชัย) นักธุรกิจเจ้าของโรงสีและที่ดินในตำบลสามัคคีกับ นิก (แน็คกี้ เดอะคอมเมเดียน) ลูกชาย ต่างก็หัวเสียกับการแต่งงานครั้งนี้ เพราะสุชาติไม่อยากให้ผู้ใหญ่เข็มกับผู้ใหญ่จุ่นเกี่ยวดองกัน เพราะยิ่งทั้งสองมีความสัมพันธ์มากเท่าไหร่ โอกาสที่ชุมชนแห่งนี้จะมีความสุขก็มากขึ้นตาม และทำให้ตัวเองไม่สามารถหาเหตุในการโกงราคาซื้อที่ดินกับชาวบ้าน เพื่อไปทำห้างสรรพสินค้าได้ ส่วนนิกก็ไม่อยากให้แก้มบุ๋มแต่งงานกับยอด เพราะว่าชอบเธอมาตั้งแต่เล็ก ๆ เช่นกัน และในวันแต่งงาน เหตุการณ์ที่ไม่คาดฝันก็เกิดขึ้น ผู้ใหญ่เข็มและผู้ใหญ่จุ่นต่างตกใจกับเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นจนทำอะไรไม่ถูก ชาวบ้านร่ำลือกันไปต่าง ๆ นานา ถึงการแต่งงานครั้งนี้ว่าเป็นอาเพศ อัปมงคล เข้าทางสุชาติและนิก สองพ่อลูกต่างเข้าไปเป่าหูผู้ใหญ่เข็มและผู้ใหญ่จุ่นให้ยกเลิกการแต่งงาน ถึงแม้ว่ายอดและแก้มบุ๋มจะขอร้องเท่าไหร่ ผู้ใหญ่เข็มกับผู้ใหญ่จุ่นก็ไม่ยอม และให้เลื่อนงานแต่งงานออกไปก่อน เรื่องราวความรักของแก้มบุ๋มและยอดจะลงเอยอย่างไร และผู้ใหญ่ของทั้ง 2 หมู่บ้านจะลงรอยกันได้หรือไม่ ติดตามได้ในละคร มนต์รักสองฝั่งคลอง
