ความลุ่มหลงแห่งอิสตรี จะเปิดความลับแห่งอสรพิษ เบื้องลึกของความรัก ตัณหาราคะ เหล่าคนบาป และความเร้นลับแห่งอสรพิษ ทุกเรื่องราวเริ่มต้นขึ้นเมื่อ ชนะชล สุพรรณภูมิ (ชาคริต แย้มนาม) ประธานบริษัทอสังหาริมทรัพย์ผู้มั่งคั่งมีความปรารถนาอย่างแรงกล้าที่จะเป็นเจ้าของ "เรือนไทยโบราณริมแม่น้ำ" ทำให้ภาคภูมิ (จิรวิชญ์ พงษ์ไพจิตร) เลขาคนสนิทได้พาเขาไปดูเรือนไทยโบราณที่ อ.บางปลาม้า สุพรรณบุรี ของ เมขลา พลับพลา (กานต์พิสชา เกตุมณี) เจ้าของบริษัท "เมขลาทัวร์" ซึ่งเป็นเพื่อนหญิงรุ่นพี่ของภาคภูมิ ที่นั่น ชนะชลเกิดความลุ่มหลงในความเร้นลับของบรรยากาศเรือนไทยโบราณแห่งนั้น รวมทั้งเสน่ห์อันยั่วยวนใจ ของเมขลาเจ้าของบ้าน ทำให้ทั้งสองติดต่อกันเรื่อยมาจนก้าวข้ามไปสู่ความสัมพันธ์ฉันชู้สาวอย่างลึกซึ้ง และที่เรือนไทยแห่งนี้ ชนะชลได้ค้นพบขนบธรรมเนียนประเพณีไทยที่บ้านนั้นรักษาไว้อย่างเคร่งครัดพร้อมกับความลึกลับที่มี "งูเห่ายักษ์" แฝงเร้นความน่าสะพรึงกลัวในบ้านนั้น และคอยจับจ้องทำร้ายเขาในทุกขณะจิต และที่นี่เขาก็ได้พบกับ ลุงทิม (ศักราช ฤกษ์ธำรงค์) คนเก่าแก่แห่งครอบครัวพลับพลาผู้เฝ้าดูแลและกุมความลับเหนือธรรมชาติของเรือนไทยโบราณแห่งนี้ ซึ่งชนะชลรู้สึกคุ้นเคยกับชายชราผู้นี้เป็นพิเศษราวกับเคยรู้จักกันมาแต่เก่าก่อน รวมถึงการล่วงรู้ความลับดำมืดในบ้านเรือนไทยหลังนี้ที่ได้สร้างความปวดร้าวใจแก่ คุณโกสุม (อาภา ภาวิไล) มารดาของเมขลาเป็นยิ่งนัก ซึ่งมันอาจจะเกี่ยวพันกับปริศนาชีวิตในอดีตของเขาที่ยังไม่อาจคลี่คลาย ยิ่งเวลาผ่านไป สัมพันธ์สวาทของชนะชลและเมขลาก็ยิ่งดำดิ่งเป็นปมลึก และนั่นได้นำพาทั้งคู่และคนรอบข้างไปสู่หายนะแห่งชีวิต ไม่ว่าจะเป็น ไหมแก้ว (ภัทรนันท์ รวมชัย) ภรรยาของชนะชลที่ไม่อาจยอมรับการนอกใจของสามีได้ และ พจน์ (ชัยวัฒน์ ทองแสง) เพื่อนสนิทและคู่ขาของเมขลาที่หึงหวงอย่างรุนแรงต่อการปันใจของเธอให้ชายอื่น รวมถึง คุณ (งูเห่ายักษ์) ที่ปรากฏตัวให้ชนะชลและเมขลาเห็นบ่อยขึ้น และแสดงอำนาจเร้นลับมากขึ้นทุกที ราวกับจะดึงสติทั้งคู่ให้กลับมาอยู่ในทำนองคลองธรรม ก่อนที่เรื่องราวทุกอย่างจะพลิกผันจบลงด้วยการแก้แค้น, ชำระบาป และความตาย เมขลาจึงจำต้องคลี่คลายปัญหาด้วยการตัดใจลา ยุติความสัมพันธ์กับชนะชลอย่างเด็ดขาด เพื่อมิให้งูเห่ายักษ์พรากชีวิตของเขาไป ในขณะที่ชนะชลเองก็ได้ค้นพบรากเหง้าชีวิตอันเป็นต้นกำเนิดของเขาไปพร้อมๆ กับตระหนักถึงบาปที่ตนก่อไว้เช่นกัน
