ร้อยโท มัด (เจษฎาภรณ์ ผลดี) ตำรวจหนุ่มมากความสามารถที่ผ่านการฝึกหลักสูตรต่าง ๆ ทั้งในและต่างประเทศมามากมาย หลังฝึกจบ มัดถูกเรียกตัวให้เข้ามาประจำในหน่วยสืบสวนของ รองฯ สุทัศ (เวนย์ ฟอลโคเนอร์) เพื่อสืบคดียาเสพติด ซึ่งพัวพันกับแก๊งรถหรูหนีภาษี มัดได้รถ สย.645 มาเป็นรถประจำตัว โดยที่มัดมารู้ภายหลังว่ามีวิญญาณของ ร้อยโท สยาม (ชาคริต แย้มนาม) นายตำรวจซึ่งเป็นเจ้าของรถคันเก่าซึ่งสิงอยู่ในรถ สยามถูกฆ่า และจัดฉากว่าเป็นตำรวจเลวที่ค้ายาเสพติด วิญญาณสยามต้องการพิสูจน์ความบริสุทธิ์ให้ตัวเอง โดยอาศัยความช่วยเหลือของมัด
มัดเริ่มต้นทำงานสืบ โดยมีสยามเป็นเหมือนคู่หูกลาย ๆ มัดได้รู้จักกับ เพียว (มรกต พูนผล) นักข่าวสาวสายแข็ง ซึ่งเพียวกำลังตามข่าวแก๊งรถหรูหนีภาษีเหมือนกัน ข้อมูลจากเพียวทำให้มัดได้เข้าใกล้ โอตี้ (อัครินทร์ อัครนิธิเมธรัฐ) กับ ทอม (อรรถพร ธีมากร) สองพี่น้องซึ่งคุมแก๊ง
มัดได้รับมอบหมายจาก รองฯ สุทัศ ให้เป็นสายแทรกซึมเข้าไปในแก๊งของโอตี้ กับทอม เพื่อสืบข่าวหาข้อมูลเกี่ยวกับยาเสพติด มัดปลอบเข้าแก๊งพวกโอตี้ได้สำเร็จ แต่เพียวแอบตามมัดเข้าไปด้วย แม้ว่ามัดจะไม่เห็นด้วย แต่ก็ต้องยอมกับคำขู่ของเพียวว่า ถ้ามัดไม่ยอมให้เธอไปด้วย เธอจะเปิดเผยตัวจริงของมัดให้พวกโอตี้รู้ มัดจำใจยอมให้เพียวปลอมตัวเข้าแก๊งด้วยในฐานะแฟนของมัด เพียวทุ่มเทชีวิตเพื่อทำข่าวนี้ ทั้งที่ เลิศศักดิ์ (สุทธิพงษ์ วัฒนจัง) เจ้าของสำนักข่าวไทยเดลี่ที่เพียวทำงานอยู่ และสนุกเกอร์ (ดนู ชุตินาวี) รุ่นน้องผู้เทิดทูนเพียวเป็นไอดอล ก็ยังไม่เห็นด้วยกับสิ่งที่เธอทำ เพราะห่วงจะเกิดอันตราย แต่ถ้าเพียวตั้งใจจะทำอะไรแล้วก็คงไม่มีอะไรมาขวางเธอได้
หลิว (คะนึงนิจ จักรสมิทธานนท์) อดีตคนรักของสยาม ซึ่งเป็นอัยการที่ทำคดีของสยาม ก่อนที่จะจบคดีไปว่าสยามเป็นคนร้ายค้ายาเสพติด และสิ่งที่ทำให้หลิวเสียใจที่สุดก็คือ สยามนอกใจเธอ โดยมีอะไรเกินเลยกับ ออย (จีร่าร์ พิทักษ์พรตระกูล) เด็กสาวที่ทำงานเป็นสายให้สยาม หลังจากคดีสยามจบไปหนึ่งปี หลิวยังคงจมอยู่กับความเศร้า คงจะมีแต่ ผู้กองเข้ม (สราวุฒิ มาตรทอง) ที่เป็นเพื่อนสนิทของเธอ และสยามที่คอยมาเอาใจใส่ดูแล เธอรู้ดีว่าเข้มรู้สึกกับเธอมากกว่าเพื่อน แต่หัวใจเธอก็คงยังไม่มีที่ว่างสำหรับเขา
หลิวได้รู้ความจริงจากออยหลังจากคดีสยามจบไปเกือบปีว่า คำให้การในศาลทั้งหมดนั้นเธอพูดโกหก เพราะมีคนบางกลุ่มซึ่งเธอไม่รู้ว่าใครขู่บังคับให้เธอต้องพูดโกหก ความเป็นจริงแล้วสยามนั้นรักหลิวเสมอ ออยเสียชีวิตด้วยการใช้ยาเกินขนาด ก่อนที่หลิวจะทันได้สอบถามอะไรเพิ่มเติม หลังจากออยตาย หลิวเจอแหวนวงหนึ่ง ซึ่งออยพยายามจะเอามาให้เธอ มันเป็นแหวนวงที่สยามซื้อไว้จะให้เธอในวันสุดท้ายก่อนที่จะถูกยิงตาย หลิวเสียใจที่เข้าใจสยามผิด และคิดจะรื้อคดีสยามขึ้นมาตรวจสอบใหม่อีกครั้ง เข้มรู้ดีว่าสยามเจอกับอะไรก่อนที่จะตาย จึงพยายามค้านไม่อยากให้หลิวรื้อคดีของสยามขึ้นมา เพราะห่วงว่าจะมีอันตรายเกิดขึ้นกับเธอ แต่ก็ห้ามหลิวไม่ได้
มัดกับเพียวที่แฝงตัวเข้าแก๊งโดยแกล้งเป็นคู่รักกัน จนหลายครั้งที่เพียวเองที่เป็นฝ่ายมโนไปไกลว่าบทบาทคู่รักปลอม ๆ ระหว่างเธอกับมัด หากเกิดเป็นเรื่องจริงก็คงจะดีไม่น้อย แต่เพียวก็ต้องผิดหวัง เพราะในหัวของมัดคงมีแต่เรื่องงาน และมัดเป็นผู้ชายประเภทที่ดูจะไม่มีมุมโรแมนติกกับเขาซะเลย
มัดกับเพียวสนิทกับโอตี้อย่างรวดเร็ว เพราะฝีมือการขับรถระดับเทพของมัดนั้นทำให้โอตี้ชื่นชม ทำให้ กร (ศรัณยู ประชากริช) ลูกน้องคนสนิทของทอม ไม่พอใจ ที่มัดจะมาแย่งความเด่นดังของมันไป กรคอยหาเรื่องมัด และทำให้มัดต้องตกอยู่ในสถานการณ์ลำบากหลายครั้ง แต่มัดก็รอดมาได้ด้วยความช่วยเหลือจากสยาม
ยิ่งสืบลึกเข้าไปใกล้ยาเสพติด คดีของสยามและคดีที่มัดกำลังสืบก็ดูเหมือนจะมีบางอย่างเชื่อมโยงถึงกัน เรื่องนี้คงมีตำรวจคอร์รัปชันบางคนอยู่เบื้องหลัง ซึ่งมัดดูจะไม่สามารถไว้ใจใครได้เลย แม้แต่รองฯ สุทัศ เพราะหลังจากที่มัดส่งข่าวให้ รองฯ สุทัศ เอากำลังเข้าจับพวกโอตี้พร้อมยาเสพติดของกลาง แต่กลับกลายเป็นว่าพวกโอตี้รู้ตัว ทำให้การจับกุมครั้งนั้นล้มเหลว มัดเกือบโดนจับได้ว่าเป็นสาย แต่ก็รอดตัวไปได้เพราะกลายเป็นทอม ซึ่งสงสัยในตัวกรมานาน จับได้ว่ากรเป็นสายแทน กรซึ่งเป็นสายของ ป.ป.ส. ที่ต้องถูกเปิดเผย ได้มัดช่วยให้กรหลบหนีไปได้ กรโทษว่าทั้งหมดเป็นความผิดมัด และมัดต้องส่งข่าวพวกโอตี้ให้ตน เพราะมัดทำให้แผนของกรที่แฝงตัวเข้ามาในแก๊งโอตี้หลายปีต้องพัง
มัดส่งข่าวให้กรตามสัญญา แต่กรซึ่งทำงานให้กับหน่วยงาน ป.ป.ส. ได้ร่วมกันทำงานกับหน่วยสืบสวนพิเศษของเข้ม โดยไม่ได้สงสัยว่าเข้มจะเป็นตำรวจคอร์รัปชัน กรเปิดเผยว่ายังมีสายของตำรวจอีกคนซึ่งแฝงตัวอยู่ในแก๊งโอตี้ เข้มหลอกให้กรล่อมัดออกมาเพื่อส่งคนไปฆ่า มัดหลบรอดมาได้ด้วยความช่วยเหลือของสยามอีกครั้ง ซึ่งทำให้พวกเข้มเข้าใจว่ามัดซึ่งเป็นสายคนเดียวที่หลงเหลืออยู่ตายแล้ว
มัดได้รู้กลไกการส่งยาเสพติดของพวกโอตี้ ที่มีเข้มเป็นตำรวจคอร์รัปชันที่คอยช่วยเหลืออยู่ เบื้องหลังซึ่งทำงานให้กับแก๊งโลกัย แก๊งใหญ่และมีอิทธิพลมาก โดยมี ดุจดาว (ภัสสร บุณยเกียรติ) เป็นแกนนำของแก๊ง สยามมั่นใจว่ายาเสพติดที่แก๊งโลกัยส่งขาย เป็นยาเสพติดที่มาจากของกลางของตำรวจ และลักลอบเอาออกมาขาย สยามแทบไม่อยากเชื่อว่าเข้ม เพื่อนสนิทที่สุดของตน จะเป็นผู้อยู่เบื้องหลังการค้ายาครั้งนี้
ก่อนการส่งยาครั้งสุดท้าย มัดและเพียวถูกโอตี้จับได้ว่าเป็นสายให้ตำรวจ โอตี้ทะเลาะกับมัด แต่สุดท้ายมัดก็กล่อมจนโอตี้ยอมที่จะอยู่ข้างตำรวจได้สำเร็จ เพราะลึก ๆ แล้วมัดรู้ดีว่าโอตี้ไม่ได้มีความสุขกับงานส่งยาเสพติด โอตี้เพียงแค่รักรถและสนุกไปกับความเร็ว มัดสัญญาว่าจะกันโอตี้และทอมเอาไว้เป็นพยานเพื่อรับโทษน้อยลง และรับประกันความปลอดภัยให้คนทั้งคู่ มัดกับโอตี้วางแผนเพื่อให้ตำรวจเข้าจับกุมในการส่งยาครั้งสุดท้ายโดยไม่ได้บอกเรื่องนี้กับทอม มัดบอกแผนการให้ทางรองฯ สุทัศ รับทราบเพื่อเตรียมล้อมจับ พร้อมกับหลักฐานที่ชี้ว่าผู้กองเข้มเกี่ยวข้องกับเรื่องนี้ด้วย
รองฯ สุทัศ เข้าพบ ผู้การอาทิตย์ (วีรศักดิ์ นิลกลัด) เป็นการส่วนตัว เพื่อสรุปคดีนี้ให้ผู้การอาทิตย์ฟัง เพื่อขอกำลังนำจับพวกโอตี้ ผู้การอาทิตย์ฟังด้วยความสนใจ ก่อนจะอนุมัติกำลังนำจับให้รองฯ สุทัศ โดยที่รองฯ สุทัศ ไม่รู้ตัวว่าแท้จริงนั้น ผู้การอาทิตย์คือนายตำรวจยศใหญ่ผู้ชักใยอยู่เบื้องหลังผู้กองเข้ม และมีผลประโยชน์ร่วมกับแก๊งโลกัย
มัดกับโอตี้ที่รอตำรวจให้มาตามแผน แต่กลับกลายเป็นว่าแผนการของพวกมัดรู้ถึงหูแก๊งโลกัย ดุจดาวส่ง ดารินทร์ (เกศริน เอกธวัชกุล) นักฆ่ามือขวาผู้เป็นลูกเลี้ยงของเธอซึ่งนับถือดุจดาวเหมือนแม่แท้ ๆ ของตน แต่ดุจดาวกลับมองเธอเหมือนสัตว์เลี้ยงที่ซื่อสัตย์ตัวหนึ่งเท่านั้น ดารินทร์มาจัดการทุกคนตามคำสั่งของผู้เป็นแม่ ทอมเสียชีวิตในการปะทะกัน พวกมัดขโมยยาเสพติดทั้งหมดหนีไป ด้วยความช่วยเหลือของสยาม โอตี้บาดเจ็บและเสียใจกับการตายของทอม ทั้งหมดหลบซ่อนตัวจากการตามล่า มัดลอบไปหารองฯ สุทัศ โดยไม่สนใจคำเตือนของสยาม มัดมาที่บ้านรองฯ สุทัศ ด้วยความไม่พอใจ ก่อนพบว่ารองฯ สุทัศ เสียชีวิตอยู่ภายในบ้านของตัวเอง ตำรวจเข้าล้อมจับมัด ซึ่งทั้งหมดเป็นการจัดฉากเพื่อป้ายความผิดให้มัด
หลิวได้พบหลักฐานที่หักล้างหลักฐานเก่าในคดีสยามได้ และยื่นขอเปิดการพิจารณาคดีสยามใหม่อีกครั้ง ท่ามกลางความไม่พอใจของคนที่เดือดร้อนหลายกลุ่ม แม้ว่าเข้มพยายามจะห้ามแต่ก็ไม่เป็นผล เพราะวันนี้หลิวรู้ดีว่าเรื่องนี้เข้มก็มีส่วนที่อยู่เบื้องหลังการบิดเบือนความจริงทั้งหมดในคดีสยาม แต่ที่หลิวไม่รู้คือ ที่เข้มทำทั้งหมดก็เพื่อเข้าไปหาความจริง เพราะเข้มรู้ดีว่าเครือข่ายที่อยู่เบื้องหลังการตายของสยามนั้นเป็นขบวนการใหญ่ และมีนายตำรวจเกี่ยวข้องหลายคน เพื่อที่จะลากผู้ที่เกี่ยวข้องทั้งหมดมาลงโทษให้ได้ เข้มต้องยอมเข้าไปเป็นพวกเดียวกับพวกมัน และด้วยความร่วมมือกันของมัด และเพียว กับทีมสืบสวนของรองฯ สุทัศ ที่เหลือ ก็เตรียมที่จะจับกุมพวกหน้ากากแก๊งโลกัยทั้งหมด
ดุจดาวและผู้ที่เกี่ยวข้อง รวมถึงผู้การอาทิตย์ถูกดำเนินคดีโดยอัยการหลิว ซึ่งได้หลักฐานทุกอย่างที่พอจะเอาผิดทุกคนที่เกี่ยวข้องได้ทั้งหมดจากผู้กองเข้ม แต่ก่อนที่ดุจดาวจะขึ้นศาลเพื่อรับทราบความผิด ดารินทร์กับพวกก็บุกเข้ามาชิงตัวดุจดาวอย่างอุกอาจด้วยอาวุธหนัก หลิวถูกจับไปเป็นตัวประกัน เพื่อแลกกับหลักฐานสำคัญในคดี มัดกับสยามจะช่วยหลิวได้อย่างไร และจะจัดการกับแก๊งโลกัยได้หรือไม่ รวมทั้งความรักของคู่ หลิว กับ สยาม และ มัด กับ เพียว จะลงเอยอย่างไร ก็ต้องติดตามชมในละคร คู่ซี้ผีมือปราบ ที่ออกอากาศทุกวันเสาร์-อาทิตย์ เวลา 21.05-22.05 น. ทางช่องเวิร์คพอยท์ หมายเลข 23 ละคร คู่ซี้ผีมือปราบ เริ่มตอนแรกวันเสาร์ที่ 17 มีนาคม 2561
