พิกุล (ราณี แคมเปน) หญิงสาวหน้าตาสะสวยผู้เติบโตมาในคณะมโหรีปี่พาทย์ของ จางวางพ่วง (สรพงษ์ ชาตรี) ผู้เป็นพ่อ ถูกสอนให้เป่าปี่แก้วจนมีความสามารถเป็นที่เลื่องลือไปทั่วทั้งพระนครทั้ง ๆ ที่อายุยังน้อย จางวางพ่วงเป็นหัวหน้าคณะวงมโหรีปี่พาทย์ที่มีชื่อเสียง ต่อมา เจ้าพระยาพิชัยเดชา (เกรียงไกร อุณหะนันทน์) ได้เมตตารับคณะมโหรีปี่พาทย์ของจางวางพ่วงเข้ามาอยู่ในวังพิชัยเดชา
พิกุลถูกสอนให้เป่าปี่แก้วมาตั้งแต่เด็ก โดยได้รับการสืบทอดปี่แก้วมาจากย่าของเธอที่เสียชีวิตไปแล้ว เพราะธรรมเนียมของตระกูลที่จางวางพ่วงยึดถือปฏิบัติกันมา โดยคนที่จะเป่าปี่แก้วได้นั้นจะต้องเป็นผู้หญิงเท่านั้น พิกุลมีเพื่อนสนิทคือ เอื้อย (พริมา พันธุ์เจริญ) หญิงสาววัยเดียวกันที่เป็นลูกสาวของ นางสุด (นฤมล พงษ์สุภาพ) แม่ครัวผู้อาศัยอยู่ในเรือนของจางวางพ่วง แต่เอื้อยเป็นคนที่มีนิสัยทะโมน หัวช้า มักจะจดจำโน้ตดนตรีไม่ค่อยได้ เอื้อยก็เลยถูกสอนให้เล่นฉิ่งแทนที่จะไปเล่นเครื่องดนตรีชิ้นอื่นที่ยากกว่า
ต่อมาไม่นาน หลวงราช (วรินทร ปัญหกาญจน์) ชายหนุ่มรูปงาม ลูกชายเพียงคนเดียวของเจ้าพระยาพิชัยเดชา ได้เดินทางกลับจากการไปเรียนหนังสือในมหาวิทยาลัยที่ยุโรป หลวงราชเป็นหนุ่มเพลย์บอยหัวนอกที่มากด้วยเสน่ห์ หลังจากที่กลับมาจากต่างประเทศก็ไม่ได้หางานทำเป็นชิ้นเป็นอัน อาศัยบารมีของพ่อผู้เป็นเจ้าพระยาก็เลยออกเที่ยวเตร่ดื่มกิน สนุกสนานไปวัน ๆ
ในขณะที่ ท่านผู้หญิงเกสร (ดวงตา ตุงคะมณี) มารดาของหลวงราช ก็ได้แต่คอยตามใจลูกชายจนเสียผู้เสียคน เมื่อหลวงราชบังเอิญมาพบกับพิกุลที่กำลังเป่าปี่แก้วอยู่ที่ศาลาริมสระน้ำท้ายวังพิชัยเดชาก็เกิดพึงใจในเสียงปี่แก้วของพิกุล พอ ๆ กับที่พึงใจในรูปโฉมของพิกุล ส่วนพิกุลเองก็แอบมีใจให้หลวงราชเช่นกัน หลวงราชพยายามหาเรื่องมาหาพิกุลที่ศาลาริมสระน้ำท้ายวังพิชัยเดชาซึ่งอยู่ใกล้ ๆ กับเรือนของจางวางพ่วงอยู่เสมอ
อยู่มาวันหนึ่ง เสงี่ยม ผู้มีหน้าที่เล่นฆ้องนางหงส์ประจำคณะ เกิดล้มป่วยกะทันหันและเสียชีวิตลงในที่สุด จางวางพ่วงนึกถึง สิน (อเล็กซ์ เรนเดลล์) หลานชายที่เป็นญาติห่าง ๆ เมื่อครั้งที่อยู่สุพรรณบุรี จางวางพ่วงจึงแจ้งข่าวให้สินเดินทางมาที่วังของเจ้าพระยาพิชัยเดชา และสินก็ได้รับคัดเลือกให้เป็นผู้เล่นฆ้องนางหงส์ประจำวงปี่พาทย์ของจางวางพ่วง สินดีใจมากที่เขาได้เจอกับพิกุลอีกครั้ง เพราะสินแอบมีใจให้กับพิกุลมานานแล้ว แต่พิกุลต้องติดตามจางวางพ่วงผู้เป็นพ่อเข้าไปอยู่ในบ้านท่านเจ้าพระยาพิชัยเดชาเสียก่อน สนจึงไม่มีโอกาสได้บอกความในใจแก่พิกุล ขณะเดียวกันเอื้อยเองก็แอบชอบสิน ทว่าเอื้อยก็รู้ว่าสินแอบมีใจให้กับพิกุล เมื่อความรักเข้าตาเอื้อยก็เลยไม่เห็นพิกุลเป็นเพื่อนรักเหมือนที่เคยเป็นมา เอื้อยคอยกันท่าไม่ให้สินเข้าใกล้พิกุล อีกทั้งยังแสดงออกชัดเจนว่าเธอมีใจให้กับสิน แม้สินจะปฏิเสธเอื้อยไปหลายต่อหลายครั้งว่าเขาไม่เคยมีใจให้กับเอื้อยเลยแม้แต่น้อย แต่เอื้อยก็คงยังตามติดสินอยู่ไม่ห่าง
หลวงราชแอบพบกับพิกุลจนทำให้จางวางพ่วงรู้จนได้ จางวางพ่วงโกรธมากที่รู้ว่าพิกุลไม่เจียมตัว ไปแอบชอบพอกับหลวงราชผู้เป็นลูกของเจ้านาย และด้วยความที่หลวงปู่ที่จางวางพ่วงเคารพ เคยทำนายเอาไว้ว่า หากมีลูกสาว จงให้ระวังลูกสาวจะมีเคราะห์หนักที่เกิดจากชายสูงศักดิ์นำพามาให้ ซึ่งเป็นผลมาจากกรรมในอดีตชาติ ทำให้จางวางพ่วงเป็นห่วงอนาคตของพิกุล ฝ่ายท่านผู้หญิงเกสรเมื่อรู้ว่าหลวงราชมีใจให้กับพิกุลก็ไม่พอใจเป็นอย่างมาก ท่านผู้หญิงเกสรก็เลยพยายามจะหาทางไล่ครอบครัวของจางวางพ่วงออกไปจากวัง ทว่าไม่สำเร็จ เพราะเจ้าพระยาพิชัยคอยให้ท้ายครอบครัวของจางวางพ่วงอยู่ตลอดเวลา ท่านผู้หญิงเกสรก็เลยต้องให้ สร้อย (วิมลพันธ์ ชาลีจังหาญ) บ่าวรับใช้คนสนิท ไปคอยกลั่นแกล้งพิกุลเพื่อความสะใจ แม้ว่าพิกุลจะรักหลวงราชมากเพียงใด แต่พิกุลก็ยังเป็นหญิงสาวที่ถูกสอนมาให้รักนวลสงวนตัว ไม่ยอมให้หลวงราชแตะต้องตัวเธอ หลวงราชทั้งรักทั้งหลงพิกุลมากและอยากให้พิกุลตกเป็นของเขา เขาก็เลยยอมทำทุกอย่างเพื่อให้พิกุลเชื่อใจและยอมรับในตัวเขา หลวงราชยอมเปลี่ยนแปลงตัวเองจากที่เคยเป็นคนเจ้าชู้สำมะเลเทเมาไม่เอาไหน กลายมาเป็นคนเอาการเอางาน เลิกกินเหล้าและเลิกเจ้าชู้ ท่านผู้หญิงเกสรดีใจมากที่หลวงราชกลับตัวได้ แต่ท่านผู้หญิงเกสรก็ยังไม่เห็นด้วยกับการที่หลวงราชไปรักกับผู้หญิงต่ำต้อยอย่างพิกุลอยู่ดี ขณะเดียวกันสินยังคงเป็นห่วงพิกุล และไม่เชื่อใจหลวงราชว่าหลวงราชจะเปลี่ยนแปลงตัวเองได้ และรักพิกุลจริง ๆ สินพยายามเตือนพิกุล ว่าให้เลิกยุ่งเกี่ยวกับหลวงราช แต่พิกุลไม่เชื่อ สินก็เลยคอยกันท่าไม่ให้หลวงราชเข้าใกล้กับพิกุล หลวงราชไม่พอใจสินก็เลยให้ มุด (ชัชวาล เพชรวิศิษฐ์) บ่าวรับใช้ผู้ซื่อสัตย์ คอยขัดขวางสินไม่ให้เข้ามายุ่งเกี่ยวเรื่องของเขากับพิกุล
ท่านผู้หญิงเกสรกลัวว่าหลวงราชจะพลาดท่าเสียทีถูกหญิงสาวต่ำต้อยอย่างพิกุลจับเป็นสามี ก็เลยทำทีรับ คุณหญิงดาว (การัญชิดา คุ้มสุวรรณ) และ คุณหญิงเดือน (นาตาชา จุลานนท์) ลูกสาวฝาแฝดของ เจ้าพระยายุทธนามนตรี (ศานติ สันติเวชกุล) กับ ม.ร.ว.พิศพิราศ (สุรัตนา คล่องตระกูล) ที่เป็นญาติกับเจ้าพระยาพิชัยเดชาให้มาเรียนการฟ้อนรำในวังของตน เพื่อเปิดโอกาสให้หญิงสาวทั้งสองได้มาทำความรู้จักกับหลวงราช คุณหญิงดาวและคุณหญิงเดือนต่างพึงใจในตัวหลวงราชตั้งแต่แรกเห็น ขณะเดียวกันสองสาวพี่น้องคู่นี้ยังคอยแย่งกันทำตัวเด่นเพื่อเรียกร้องความสนใจจากหลวงราช ก็เลยแย่งกันเอาใจ ทั้งยังคอยตามติดชิดใกล้หลวงราช จนทำให้หลวงราชรำคาญ ยิ่งทำให้หลวงราชหาเรื่องหนีออกจากตึกใหญ่ของวังไปที่เรือนซ้อมดนตรีของจางวางพ่วง เพื่อที่จะได้เจอกับพิกุล แต่กลับทำให้พิกุลเสียสมาธิในการซ้อม เพราะมัวแต่ชะเง้อมองหลวงราช จางวางพ่วงโกรธมากเลยลงโทษพิกุล หลวงราชก็เลยต้องเข้ามาช่วย พิกุลซาบซึ้งในน้ำใจของหลวงราชที่เขาแสดงความเป็นสุภาพบุรุษช่วยเหลือเธอเอาไว้ พิกุลก็เลยยิ่งมีใจให้หลวงราชมากขึ้นอีก
หลวงราชเข้าทำงานมีตำแหน่งในกระทรวง ได้รับความไว้วางใจจาก ท่านเจ้าคุณต่วน (วิวัฒน์ ผสมทรัพย์) และได้รู้จักกับ สารภี (สุภัสสรา ธนชาต) ลูกสาวของ จีนพ้ง (ทนงศักดิ์ ศุภการ) คหบดีผู้ร่ำรวยและมีอิทธิพล สารภีชอบหลวงราชมาก คอยมาทำธุระที่กระทรวงเพื่อเจอกับหลวงราช ขณะที่เจ้าพระยาพิชัยเดชาก็เห็นว่าสารภีเหมาะสมกับหลวงราช แต่ท่านผู้หญิงเกสรไม่ชอบสารภีเลย เห็นว่าเป็นลูกเจ๊กลูกจีนไม่คู่ควรกับหลวงราช และนิสัยก็หยิ่งผยอง ไม่ยอมก้มหัวให้ใคร สารภีมีน้องสาวต่างมารดาอยู่หนึ่งคนคือ พุดกรอง (กรณิศ เล้าสุบินประเสริฐ) เด็กสาววัย 10 ขวบ ที่จีนพ้งฝากเข้าไปรับใช้งานท่านผู้หญิงเกสรในวังพิชัยเดชา แม่ของพุดกรองเป็นหญิงชาวไทยคือ นิ่ม (พรรษชล สุปรีย์) ภรรยาคนที่สองของจีนพ้ง สารภีไม่ค่อยชอบนิ่มสักเท่าใดนัก เพราะกลัววว่านิ่มจะมาฮุบเอาสมบัติของพ่อ ทำให้สารภีพลอยไม่ชอบและรังเกียจพุดกรองที่เป็นลูกเมียรองของพ่อ ทว่าพุดกรองก็ยังรักสารภีเสมือนพี่สาวแท้ ๆ ของตน ในระหว่างที่รับใช้งานท่านผู้หญิงเกสรอยู่ในวังพิชัยเดชา พุดกรองได้มีความสนินสนมกับพิกุลมากเป็นพิเศษ เพราะคนอื่น ๆ ในวังมองว่าเธอเป็นลูกเจ๊กไม่มีสกุลรุนชาติ
สารภีได้พบกับคุณหญิงดาวและคุณหญิงเดือนโดยบังเอิญ เมื่อคุณหญิงดาวและคุณหญิงเดือนรู้ว่า สารภีคือคนที่เจ้าพระยาพิชัยเดชาหมายหมั้นจะให้มาเป็นคู่ครองกับหลวงราช แทนที่จะเป็นเธอทั้งสอง คุณหญิงดาวและคุณหญิงเดือนก็เลยเกิดอาการหมั่นไส้สารภี สารภีซึ่งเป็นคนไม่ยอมคนก็เลยตอบโต้กลับ คุณหญิงดาวและคุณหญิงเดือนแค้นสารภีที่บังอาจมาสู้กับลูกเจ้าพระยาอย่างพวกเธอ คุณหญิงดาวและคุณหญิงเดือนก็เลยวางแผนให้คนไปลอบขืนใจสารภี แต่สารภีฉลาดกว่า เธอคิดแผนตลบหลังโดยให้ ชบา (คัคกิ่งรักส์ คิคคิคสะระณัง) สาวใช้คนสนิท เอาเงินไปล่อพวกคนร้ายให้บอกความจริงว่าใครเป็นคนจ้างวานพวกมันมา และใช้เงินที่มากกว่าหลายเท่าจ้างคนร้ายพวกนั้นให้กลับไปทำร้ายคุณหญิงดาวและคุณหญิงเดือนจนตายเพื่อเป็นการเอาคืน
แต่แม้จะไม่มีหญิงดาว หญิงเดือน ทางท่านผู้หญิงเกสร ก็ยังไม่ชอบทั้งพิกุลและสารภี สุดท้ายท่านผู้หญิงเกสรหาเรื่องด่าทอตบตีพิกุลอีกจนจางวางพ่วงทนไม่ไหว กราบลาเจ้าพระยาพิชัยเดชา ยกวงกลับสุพรรณบุรีบ้านเกิด สร้างความเสียใจให้หลวงราชและพิกุล ส่วนด้านสารภีดีใจ พยายามเข้าหาทางเจ้าพระยาพิชัยเดชา ที่อยากได้เธอเป็นลูกสะใภ้ แต่หลวงราชก็ไม่ได้มีใจให้สารภีแต่อย่างใด
จางวางพ่วงตัดสินใจให้สินแต่งงานกับพิกุล ทำให้พิกุลและเอื้อยเสียใจมาก แต่พิกุลก็ไม่สามารถขัดพ่อได้ แต่สินเห็นแก่ความรักที่พิกุลมีต่อหลวงราช จึงยอมเป็นผู้เสียสละ พาพิกุลไปเจอกับหลวงราชที่กระท่อมเก่า ๆ ของ ครูทับ (พรเลิศ พิพัฒน์รุ่งเรือง) และ ท่านจัน (สโรชา วาทิตตพันธ์) ครูเป่าปี่ที่รักกัน อยู่ด้วยกันจนเสียชีวิตไปแล้ว พิกุลเห็นถึงความรักของหลวงราชที่มีต่อเธอ ยอมสละความสุขสบายส่วนตัวมาอยู่อย่างลำบากในกระท่อมหลังเล็ก ๆ ทั้งยอมขัดใจท่านผู้หญิงเกสรผู้เป็นแม่ พิกุลก็เลยยอมตกเป็นของหลวงราชในที่สุด ทั้งคู่ใช้ชีวิตชาวบ้านอย่างมีความสุข ขณะที่สารภีและชบาให้คนมาตามสืบหาหลวงราช ผ่านมาที่กระท่อมของครูทับก็ไม่เจอ เพราะวิญญาณของท่านจันช่วยอำพรางเอาไว้ สุดท้ายหลวงราชตัดสินใจพาพิกุลไปขอขมาจางวางพ่วง ให้สัญญาว่าจะรีบกลับพระนคร ให้พ่อมาสู่ขอและจัดพิธีแต่งงานกับพิกุลให้ถูกต้อง จางวางพ่วงแม้จะโกรธมาก แต่สุดท้ายก็เห็นแก่ความรักของทั้งคู่ ทำให้หลวงราชและพิกุลดีใจมาก
หลวงราชกลับไปที่บ้าน เจ้าพระยาพิชัยเดชาไม่ได้ขัดข้องอะไร แต่ก็เกิดเหตุท่านผู้หญิงเกสรและสร้อยโดนโจรบุกปล้นบ้าน และฆ่าตายอย่างโหดเหี้ยม ซึ่งก็เป็นฝีมือของสารภี หลังจัดพิธีศพ ทางจีนพ้งและสารภี ยังวางแผนร้ายบีบบังคับให้หลวงราชต้องแต่งงานกับสารภี เพื่อเห็นแก่ชาติบ้านเมือง หลวงราชจำยอม โดยตั้งใจว่าหลังแต่งงานจะรีบไปอธิบายให้พิกุลเข้าใจเรื่องราวทั้งหมด แต่สารภีกลับใช้ให้ ปิง (ว่าที่ร้อยตรี ภัทรกฤษณ์ พุ่มพิพัฒน์) ลูกน้องของจีนพ้ง ไปฆ่าล้างครัว ครอบครัวของพิกุล ทำให้จางวางพ่วงและแม่เพียร สุด อ่ำ ต้องตายอย่างทารุณ เหลือเพียงพิกุล สิน และเอื้อย
พิกุลเสียใจมากที่ตัวเธอเป็นต้นเหตุที่ทำให้พ่อแม่ต้องตาย จึงเดินทางเข้าพระนครเพื่อไปหาหลวงราช หาความจริงเรื่องที่หลวงราชผิดสัญญา และกำลังจะแต่งงานกับสารภี แล้วพิกุลก็ต้องเศร้าใจอย่างมาก เพราะเห็นหลวงราชเข้าพิธีแต่งงานกับสารภีจริง ๆ พิกุลเสียใจมาก เดินไปที่ท่าน้ำที่เธอกับหลวงราชนัดเจอกันประจำ พิกุลเป่าปี่ไปเรื่อย ๆ คิดถึงเรื่องราว คำสัญญาของหลวงราช พิกุลเป่าปี่จนสิ้นใจตาย ไม่ได้เจอกับหลวงราชเป็นครั้งสุดท้าย ขณะที่หลวงราชโดนเล่ห์มารยาของสารภี กว่าจะได้มาเจอกับพิกุล ก็เหลือเพียงร่างที่ไร้วิญญาณ หลวงราชร้องไห้ฟูมฟาย เสียใจมาก สารภียังมาเยาะเย้ยถากถาง ดีใจที่เห็นพิกุลตาย หลวงราชสุดจะทน ต่อว่าสารภีจนเธอโกรธลุแก่โทสะ เอาลิ่มแทงหลวงราชจนบาดเจ็บ หลวงราชพร้อมจะตาย ท้าให้สารภีแทงให้ตรงหัวใจ พร้อมจับมือสารภีให้แทง หลวงราชยืนยันว่าจะไม่มีทางรักสารภี เพราะเขารักเพียงพิกุลคนเดียวเท่านั้น สารภีจะได้แค่เพียงร่างกาย แต่จะไม่ได้ใจของเขาไปครอง
เรื่องราวความรักของหลวงราช พิกุล และสารภี ได้สิ้นสุดลงในชาตินี้ แต่ความรัก ความแค้นของพิกุลที่มีต่อหลวงราช กำลังจะเริ่มต้นขึ้น จะเป็นอย่างไรต้องติดตามชมในชาติภพใหม่ เข้มข้น ชวนติดตามทุกฉาก ติดตามชมละคร ปี่แก้วนางหงส์ ได้ทุกวันพุธ-พฤหัสบดี เวลา 20.15 น. ทางช่อง 3 ละคร ปี่แก้วนางหงส์ เริ่มตอนแรกวันพุธที่ 31 ตุลาคม 2561
