อำนาจเหนือดวงจิตเป็นดังบุพเพสันนิวาส ที่นำพาดวงใจสองดวงให้มาบรรจบกัน ดุจดั่งความรักของ เกศสุรางค์ นักโบราณคดีสาวร่างอ้วนวัย 25 ปี ที่มีหน้าตาสุดแสนธรรมดา ทว่าเธอเป็นคนมีนิสัยร่าเริงแจ่มใส มองโลกในแง่ดี และมีความรู้ด้านโบราณคดี และภาษาฝรั่งเศสเป็นอย่างดี เธอจึงเป็นที่รักของคนใกล้ชิด แต่ผู้ที่เกศสุรางค์อยากได้รับความรักจากเขามากที่สุดก็คือ เรืองฤทธิ์ เพื่อนสนิทที่คบกันมานานหลายปี แต่เพราะคิดว่าเรืองฤทธิ์คงไม่สนใจคนหน้าตาธรรมดา ๆ แถมยังอ้วนจนหน้าเกลียด เกศสุรางค์จึงต้องเก็บงำความรักที่มีต่อเขาเรื่อยมา เพื่อรอคอยวันที่เธอจะกล้าเผยความในใจกับเขาโดยที่ไม่รู้เลยว่าวันนั้นจะมาไม่ถึง
เพราะวันหนึ่งขณะที่เกศสุรางค์และเรืองฤทธิ์เดินทางกลับจากไปทำงานที่จังหวัดพระนครศรีอยุธยา รถตู้เกิดอุบัติเหตุพลิกคว่ำ ส่งผลให้เกศสุรางค์เสียชีวิตคาที่ ! ขณะเดียวกัน ณ อีกช่วงกาลหนึ่งย้อนเวลาไป 333 ปี ใน พ.ศ. 2225 รัชสมัยสมเด็จพระนารายณ์แห่งกรุงศรีอยุธยา ได้เกิดเหตุร้ายขึ้นเมื่อ แม่หญิงการะเกด สาวสวยแต่จิตใจร้ายกาจ สั่งให้ ผิน กับ แย้ม สองบ่าวผู้ซื่อสัตย์ไปล่มเรือของ แม่หญิงจันทร์วาด เหตุเพราะไม่พอใจที่เห็นจันทร์วาดชม้ายชายตาให้ หมื่นสุนทรเทวา หรือ พ่อเดช คู่หมั้นของการะเกด แล้วแผนร้ายครั้งนี้ก็ทำให้บ่าวของแม่หญิงจันทร์วาดจมน้ำตายไปหนึ่งคน แต่แม่หญิงจันทร์วาดรอดชีวิต
ออกญาโหราธิบดีไม่เชื่อว่าเรื่องที่เกิดขึ้นจะเป็นฝีมือของการะเกด หมื่นสุนทรเทวาจึงต้องหาทางพิสูจน์ด้วยการร่ายมนต์กฤษณะกาลี ซึ่งเป็นมนต์ศักดิ์สิทธิ์โบราณ สาปแช่งผู้ที่คิดร้ายต่อเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นให้มีอันเป็นไป แล้วก็เป็นไปตามคาด มนต์กฤษณะกาลีทำให้การะเกดทุรนทุรายจนสิ้นใจตาย โดยมีผินกับแย้มเท่านั้นที่เฝ้าร่างไร้ลมหายใจของการะเกดอยู่ทั้งคืน เพราะไม่กล้าไปบอกใครว่านายของตนตายแล้ว ด้วยฤทธิ์ของมนต์กฤษณะกาลี เพราะนั่นจะทำให้ทุกคนรู้ว่านายของตนเป็นผู้วางแผนทำร้ายแม่หญิงจันทร์วาดจริง ๆ
วิญญาณของการะเกดได้ไปพบกับวิญญาณของเกศสุรางค์ การะเกดสำนึกในการกระทำเลวร้ายของตัวเอง เธอจึงอ้อนวอนขอให้เกศสุรางค์ทำดี แก้ไขความผิดที่เธอเคยทำเอาไว้แทนด้วย ก่อนที่วิญญาณของการะเกดจะเลือนหายไป เมื่อเกศสุรางค์ตื่นขึ้นมาอีกครั้ง พบว่าตัวเองมาอยู่ในร่างของแม่หญิงการะเกด การะเกดคือเกศสุรางค์ สาวร่างอ้วนที่จิตใจดีมีเมตตา การเปลี่ยนแปลงเหมือนเป็นคนละคนของแม่หญิงการะเกด จากวาจาผรุสวาทเป็นเนืองนิตย์กลายเป็นวาจาอ่อนหวานไม่ถือตัว ซึ่งร้อยวันพันปีการะเกดตัวจริงไม่เคยกระทำ
นับวันเกศสุรางค์ในร่างของแม่หญิงการะเกด ก็เป็นความเคยชินของหมื่นสุนทรเทวาที่จะพูดคุยด้วยที่จะพาไปเที่ยวที่ต่าง ๆ ในอยุธยา ที่จะตอบคำถามมากมายหลายเรื่องที่เกศสุรางค์สรรหาขึ้นมาถาม ความอยากรู้อยากเห็นของเกศสุรางค์ส่งผลต่อความกระตือรือร้นของหมื่นสุนทรเทวาที่จะตอบ และอธิบาย คำพูดเฉลียวฉลาดฉะฉาน ไม่มีทีท่าเอียงอาย หรือทอดสะพานอย่างที่เคยเป็น แววตาซื่อตรงที่จ้องจับ และคอยฟังคำตอบจากเขา หมื่นสุนทรเทวาไม่รู้ตัวว่าความเกลียดชังแต่ก่อนหายไปไหนหมด ความรู้สึกที่มาแทนที่คือความสนใจไยดี อาทรห่วงหา และร้อนรุ่มยามเธอมีใครอื่นมาสนใจใกล้ชิด ใครคนนั้นไม่ใช่คนเดียว ความหงุดหงิดจึงเป็นทวีคูณ คนแรก หมื่นเรืองราชภักดี เพื่อนสนิท ที่ดูจะสนใจแม่การะเกดเป็นพิเศษ และแม่การะเกดก็ดูจะมีไมตรีตอบ แต่หมื่นสุนทรเทวาไม่รู้สาเหตุว่าเพราะหมื่นเรืองราชภักดีนั้นหน้าตาเหมือนเรืองฤทธิ์ เพื่อนชายที่เกศสุรางค์หลงรักอยู่
เกศสุรางค์ยังพบว่าตนเองตื่นเต้นยินดีอย่างยิ่งที่ได้พบบุคคลที่เธอรู้จักใกล้ชิดสนิทสนม ได้รับรู้รายละเอียดความเป็นไปในชีวิตคือ ท้าวทองกีบม้า หรือ แม่มะลิ หญิงสาวลูกครึ่งแขก-ญี่ปุ่น ทั้งสองรู้จักกันเพราะฟานิก พ่อของแม่มะลิ ถูกหลวงสุรสาคร ข้าราชการชาวกรีก และฝรั่งคนสนิท ข่มขู่รังแก เกศสุรางค์เห็นจึงเข้าไปช่วยเถียง แค่ผู้หญิงอยุธยาเถียงกับฝรั่งก็เป็นเรื่องที่ผู้คนฮือฮาตกใจลือกันไปทั่วแล้ว แต่ยังโต้เถียงกันเป็นภาษาฝรั่งเศส ชื่อของแม่หญิงการะเกดเป็นที่โจษขานกันทั่ว นับว่าดังเพียงชั่วข้ามคืน เกศสุรางค์พบว่าหมื่นสุนทรเทวาเนื้อหอมไม่ใช่ย่อย คนหนึ่งคือแม่หญิงจันทร์วาด ที่เกศสุรางค์ยกให้เป็น กิ๊ก ของคุณพี่หมื่น เนื่องจากแม่หญิงจันทร์วาดรู้ว่าหมื่นสุนทรเทวานั้นเป็นคู่หมายของการะเกด แต่ยังมีทีท่าทอดสะพานอยู่เนือง ๆ ฝ่ายแม่หญิงผู้นั้นทวีความชังการะเกดเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ เพราะสังเกตเห็นว่าหมื่นสุนทรเทวามีสายตาผิดปกติเมื่อมองการะเกด
บุพเพสันนิวาสทำงานไปเรื่อย ๆ ความผูกพันระหว่างแม่หญิงการะเกดตัวปลอมกับขุนนางหนุ่มแห่งอยุธยาก่อตัวขึ้นทีละน้อย ๆ ทีท่านั้นต่างก็รู้กันอยู่แก่ใจ แต่ปากแข็งใจแข็งไม่ยอมรับทั้งคู่ จนวันหนึ่งที่ทั้งคู่ต้องออกเรือนกัน คนที่เสียใจที่สุดคือแม่มะลิ จึงตัดสินใจรับปากจะแต่งงานกับหลวงสุรสาคร เกศสุรางค์ไปงานแต่งงานด้วย และในวันนั้นเองจึงได้รู้ว่าหลวงสุรสาคร คือ คอนสแตนติน ฟอลคอน หรือ เจ้าพระยาวิชาเยนทร์ ส่วนแม่มะลิคือ มารี เดอ กีมาร์ หรือ ท้าวทองกีบม้า บุคคลสำคัญสองคนในประวัติศาสตร์ไทยนั่นเอง
วันหนึ่งเกศสุรางค์ก็ไปได้ยินฟอลคอนคุยกับพวกฝรั่งเศส ว่าจะเผาตลาดแล้วโยนความผิดให้ทหารไทย แล้วในขณะนั้นฟอลคอนเกิดได้กลิ่นน้ำอบของผู้หญิงไทยเข้า จึงรู้ว่ามีใครบางคนอยู่ในบริเวณนั้นก็เลยตามหา และไล่ยิงเกศสุรางค์ จนเธอเกือบจะถูกยิง แต่พ่อเดชมาช่วย และพาหนีไปได้ทัน พ่อเดชทั้งโกรธทั้งเป็นห่วงเกศสุรางค์มากที่ทำตัวเสี่ยงเกินไป จนเขาโพล่งความในใจที่มีต่อหญิงสาวออกมาว่าเขารักเธอ ทำเอาเกศสุรางค์อึ้งไปเลย ใจหนึ่งเธอก็ดีใจที่ได้รับรู้ความรู้สึกของเขา แต่อีกใจเธอก็ต้องหักห้ามใจตัวเอง เพราะคิดว่าสักวันหนึ่งเธอก็จะต้องกลับไปยังโลกของเธอ และเธอเคยปฏิญาณแล้วว่าเธอจะรักเรืองฤทธิ์ผู้เดียวไปตลอดชีวิต ที่สำคัญก็คือว่าพ่อเดชเป็นคนรักของแม่หญิงการะเกด ไม่ใช่ของเธอ เกศสุรางค์จึงทำเป็นไม่ได้ให้ความสำคัญกับคำว่ารักจากพ่อเดช มิหนำซ้ำยังขอให้การแต่งงานเลื่อนออกไป นั่นสร้างความเสียใจให้กับพ่อเดชมาก เพราะเขาคิดไปว่าแม่หญิงการะเกดไม่ได้รักเขาเลย หารู้ไม่ว่าเกศสุรางค์เองก็ต้องหักห้ามใจตนเองเหมือนกัน
วันหนึ่งเกศสุรางค์เข้าไปในห้องทำงานของออกญาโหราธิบดี แล้วเกศสุรางค์ก็เห็นพานอะไรบางอย่างอยู่บนหลังตู้จึงหยิบมาดู โดยหารู้ไม่ว่านั่นคือบทสวดมนต์กฤษณะกาลี เกศสุรางค์แตะมือลงไปวิญญาณของเธอก็กระเด็นหลุดจากร่างของแม่หญิงการะเกดทันที ! พ่อเดชกลับมาถึงเรือนพอดี จึงได้เห็นวิญญาณของเกศสุรางค์ยืนอยู่ข้าง ๆ ร่างของแม่หญิงการะเกดที่นอนไร้ลมหายใจอยู่บนพื้น ก่อนที่วิญญาณของหญิงสาวผู้นั้นจะเลือนหายไป พ่อเดชปะติดปะต่อเรื่องราวต่าง ๆ ที่ผ่านมา ทำให้รู้ว่าที่ผ่านมามีวิญญาณของหญิงสาวผู้อื่นอยู่ในร่างของการะเกด ส่วนทางด้านวิญญาณของเกศสุรางค์นั้นก็หลุดล่องลอยไปเรื่อย ๆ อย่างไร้จุดหมาย เกศสุรางค์ร้องไห้ด้วยความกลัวจับใจ และในขณะที่มิติของทั้งสองโลกบรรจบกัน วิญญาณของเธอได้กลับไปยังโลกปัจจุบัน และได้รู้ว่าแท้จริงแล้วเรืองฤทธิ์ก็รักเธอมากเสียจนขอบวชตลอดชีวิต
เกศสุรางค์ซาบซึ้งใจมาก แล้วขณะที่จ้องพระเรืองฤทธิ์อยู่นั้น เธอก็เห็นเงาสะท้อนของพ่อเดชอยู่ในร่างของเรืองฤทธิ์ เธอจึงเข้าใจแล้วว่า แท้จริงแล้วเรืองฤทธิ์ก็คือพ่อเดชมาเกิดใหม่ แล้วไม่เพียงเท่านั้น เกศสุรางค์ยังได้พบกับแม่หญิงการะเกดที่มาในสภาพที่สวยงาม อันเป็นผลจากบุญที่เกศสุรางค์ทำให้อยู่เรื่อย ๆ การะเกดมาขอบคุณเกศสุรางค์ และมาอนุญาตให้เกศสุรางค์ใช้ร่างของเธอได้ เพราะเธอหมดบุญแล้ว ส่วนเกศสุรางค์นั้นก็ได้หมดบุญในชาติปัจจุบันเช่นกัน แต่กลับไปเกิดใหม่ในชาติอดีตแทน เพื่อที่จะได้ไปครองรักกับเนื้อคู่ของเธอซึ่งก็คือขุนศรีวิศาลวาจา หรือพ่อเดช นั่นเอง เมื่อวิญญาณของแม่หญิงการะเกดเลือนหายไปแล้ว เกศสุรางค์ก็ได้ยินมนต์กฤษณะกาลีอีก เธอรู้ว่าไม่สามารถกลับมาใช้ชีวิตในชาติปัจจุบันได้อีกแล้ว จึงกลับไปกราบลาแม่กับยาย และร้องไห้แทบจะขาดใจก่อนจะกลับเข้าไปในร่างของแม่หญิงการะเกด
เมื่อร่างของการะเกดฟื้นขึ้นมาอีกครั้ง พ่อเดชที่ร่างกายอิดโรยมากจากการนั่งท่องมนต์มาหลายวัน ก็สวมกอดร่างของเธอเอาไว้แน่น และกระซิบบอกข้างหูของเกศสุรางค์ว่า...ไม่ว่าเธอจะเป็นใครมาจากไหน แต่ให้รู้เอาไว้ว่าเธอคือแม่หญิงที่เขาจะรักตลอดไป เกศสุรางค์ดีใจจนกลั้นน้ำตาเอาไว้ไม่ไหวอีกต่อไป และเธอก็ไม่ตะขิดตะขวงใจที่จะรักเขาอีกต่อไป เพราะพ่อเดชเป็นเนื้อคู่ของเธอที่บุพเพสันนิวาสดลบันดาลให้ทั้งสองได้มาพบกัน ติดตามชมละคร บุพเพสันนิวาส ได้ทุกวันจันทร์-ศุกร์ เวลา 19.00 น. ทางช่อง 3
