ในปี พ.ศ. 2135 หลังพ่ายศึกยุทธหัตถี ฝ่ายหงสาวดีพระเจ้านันทบุเรง ทรงโทมนัสที่ต้องสูญเสียพระราชโอรส จึงมีรับสั่งให้คลอกไฟเหล่าแม่ทัพนายกอง ที่ตามเสด็จพระมหาอุปราช ให้ตายตกตามกัน ทั้งยังระบายพระโทสะไปที่ พระสุพรรณกัลยา องค์ประกัน และพระราชโอรสธิดาถึงสิ้นประชนม์ชีพ ข้าง สมเด็จพระนเรศวร นั้น มีพระราชประสงค์จะนำทัพปราบหงสาวดี ให้ราบคาบ มิให้ตกค้างเป็นเสี้ยนหนาม ครั้นมาได้ทราบข่าวการสิ้นพระชนม์ ของพระพี่นาง และพระราชนัดดาก็ยิ่งโทมนัส จึงตัดสินพระทัยยกทัพใหญ่ หมายเหยียบหงสาวดีให้ราบเป็นหน้ากลอง ในระหว่างที่เดินทางมาถึงเมืองเมาะตะมะได้จับตัว พระยาลอ ผู้สำเร็จราชการแทน ที่พระเจ้านันทบุเรง ส่งให้มาปกครองเมือง ถูก เม้ยมะนิก ราชธิดาของ ศิริสุธรรมราชา เจ้าเมืองเมาะตะมะลอบสังหาร เพื่อแก้แค้นแทนบิดา พร้อมรวบรวมชาวรามัญเพื่ออาสาขอเข้าร่วมรบพม่ากับชาวอโยยา แต่ครั้นเมื่อทัพของพระองค์เสด็จถึงหงสาวดีก็พบแต่เพียงเศษซากของมหานครอันเคยยิ่งใหญ่ ด้วยนัดจินหน่อง ราชบุตรพระเจ้าตองอูได้วางอุบาย เชิญพระเจ้านันทบุเรงพร้อมกวาดต้อนผู้คนแลทรัพย์ศฤงคารของหงสาไปไว้ยังตองอูจนหมดสิ้น ครั้งนั้น สมเด็จพระนเรศวร จึงทรงยกทัพตามขึ้นไปถึงเมืองตองอู มีพระราชบัญชาให้ เมงเยสีหตู เจ้าเมืองส่งตัว พระเจ้านันทบุเรงออกมาถวาย ด้านนัดจินหน่องเห็นว่าพระเจ้านันทบุเรง ที่เชิญมานั้น เป็นภัยชักศึกเข้าบ้าน จึงหมายยืมมือ สมเด็จพระนเรศวร สังหาร พระเจ้านันทบุเรง เสีย แต่เมื่อ สมเด็จพระนเรศวร ได้ทอดพระเนตรเห็น พระเจ้านันทบุเรง ที่ทรงทุพพลภาพเป็นที่น่าสมเพช ก็ให้สลดพระราชหฤทัย ระหว่างนั้น เมงราชาญี เจ้าเมืองยะไข่ได้แต่งทัพเป็นกองโจร ตีลัดตัดเสบียงอยุธยามิให้ส่งข้าวน้ำขึ้นไปเลี้ยงทัพที่ล้อมพระนครตองอูอยู่ สมเด็จพระเอกาทศรถ จึงแบ่งทัพลงมาหมายจะเผด็จศึกยะไข่มิให้เป็นหอกข้างเเคร่ แต่ทรงพลาดท่าถูกเมงราชาญีจับตัวได้ พระราชมนู จำต้องขันอาสานำกำลังลงมา แก้เอา สมเด็จพระเอกาทศรถ กลับคืน และยกทัพกลับยังอยุธยา ข้างฝ่ายพุกามประเทศนั้นได้บังเกิดกษัตริย์ชาตินักรบขึ้นมา แทนพระเจ้าชนะสิบทิศ มีพระนามว่า พระเจ้ายองยาน ตามชื่อพระนครที่ปกครอง พระเจ้ายองยาน ทรงขยายแสนยานุภาพครอบคลุมดินแดนพม่าตอนบน เข้ายึดครองหัวเมืองในรัฐไทยใหญ่ทั้งหลาย และทรงกรีฑาทัพเข้าตีเมืองยองห้วยและเมืองแสนหวีซึ่งขณะนั้นล้วนเป็นเมืองประเทศราชของอยุธยา เมื่อ สมเด็จพระนเรศวร ทรงล่วงรู้ก็ทรงมีพระราชดำริที่จะตัดไฟเสียแต่ต้นลม ไม่ให้อธิราชศัตรูพลิกฟื้นขึ้นมา เป็นเสี้ยนหนามแผ่นดินอยุธยาได้อีก สมเด็จพระนเรศวร จึงได้เสด็จยกกองทัพไปตีอังวะ ครั้งนั้น พระมหาเถรคันฉ่อง และ พระอัครมเหสีมณีจันทร์ ซึ่งกำลังทรงพระครรภ์ก็ทูลขอให้งด ซึ่งราชการสงคราม สมเด็จพระนเรศวร จึงทรงให้สัญญาว่า จะเสด็จไปทำศึกครานี้เป็นครั้งสุดท้าย เมื่อเสด็จถึงเมืองเชียงใหม่ก็ยั้งทัพจัดกระบวนอยู่หนึ่งเดือน แล้วให้ทัพ สมเด็จพระเอกาทศรถ ยกขึ้นไปทางเมืองฝาง ส่วนกองทัพหลวงยกไปทางเมืองหาง ตั้งค่ายหลวงประทับอยู่ที่ทุ่งแก้ว อยู่มา สมเด็จพระนเรศวร ทรงพระประชวรจึงโปรดให้ข้าหลวงรีบเชิญเสด็จ พระเอกาทศรถ มาเฝ้า ครั้นมาถึงได้ 3 วัน สมเด็จพระนเรศวร ก็เสด็จสวรรคตเมื่อวันจันทร์ขึ้น 8 ค่ำ เดือน 6 ปีมะเส็ง ตรงกับวันที่ 25 เมษายน พ.ศ. 2148 สมเด็จพระเอกาทศรถ จึงได้อัญเชิญพระบรมศพ สมเด็จพระนเรศวร กลับกรุงศรีอยุธยาราชธานี
