พ.ศ. 2114 “สมเด็จพระมหาธรรมราชา” ซึ่งพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนองสถาปนาขึ้นเป็นกษัตริย์ครองกรุงศรีอยุธยาสืบต่อจากพระมหินทราธิราชได้โปรดเกล้าฯ ให้สมเด็จพระนเรศวรมหาราชทรงเป็นอุปราชครองเมืองพิษณุโลก เมื่อพระเจ้าหงสาวดีบุเรงนองสวรรคตในปี พ.ศ. 2124 “พระเจ้านันทบุเรง” ขึ้นเสวยราชย์สืบแทน และสถาปนาพระโอรส “มังสามเกียด” ขึ้นเป็น “พระมหาอุปราชา” รัชทายาท ในการนี้เจ้าเมืองประเทศราชทั้งหลายต้องมาร่วมแสดงความสวามิภักดิ์ รวมถึงพระมหาธรรมราชาและสมเด็จพระนเรศวรด้วย ในขณะที่เจ้าฟ้าเมืองคังไม่ได้เสด็จมาร่วมพระราชพิธีสำคัญครั้งนี้ เป็นเหตุให้พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงทรงมอบหมายให้พระมหาอุปราชา, พระราชนัดดา “นัดจินหน่อง” พระโอรสเจ้าเมืองตองอู, และสมเด็จพระนเรศวรช่วยกันเข้าตีเมืองคัง แต่พระมหาอุปราชากลับสั่งให้สมเด็จพระนเรศวรเข้าตีเป็นทัพสุดท้าย ด้วยความมั่นใจว่าทัพของพระองค์และนัดจินหน่องจะประสบความสำเร็จ แต่ปรากฏว่าสมเด็จพระนเรศวรทรงมีชัยชนะในศึกเมืองคังนี้ สามารถจับตัวเจ้าฟ้าเมืองคังและพระธิดา “เลอขิ่น” กลับมาได้ รัชทายาทหงสาวดีและราชนิกูลฝ่ายพม่าซึ่งเป็นคู่ปรับกันมาตั้งแต่เยาว์วัยจึงขุ่นเคืองอาฆาตสมเด็จพระนเรศวรเป็นทวีคูณ ต่อมาเมื่อเกิดศึกอังวะ พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรงให้สมเด็จพระนเรศวรนำทัพมาช่วยรบ แต่พระมหาอุปราชากลับใช้โอกาสนี้วางแผนลอบปลงพระชนม์ ในขณะที่สมเด็จพระนเรศวรทรงยั้งทัพอยู่ ณ เมืองแครง แต่ข่าวการลอบปลงพระชนม์ได้ล่วงรู้ถึงสมเด็จพระนเรศวรผ่านทางพระมหาเถรคันฉ่อง สมเด็จพระนเรศวรจึงถือเหตุการลอบปลงพระชนม์ในการประกาศอิสรภาพตัดสัมพันธไมตรีกับหงสาวดี และกวาดต้อนชาวไทยชาวมอญกลับคืนพระนคร ฝ่ายหงสาวดีเมื่อทราบว่าการลอบปลงพระชนม์ไม่สำเร็จจึงให้นายทัพสุระกำมาเร่งนำทัพออกติดตามทัพของสมเด็จพระนเรศวร ในที่สุดก็ทัพหงสาวดีก็ตามมาถึงในขณะที่สมเด็จพระนเรศวรและไพร่พลกำลังข้ามแม่น้ำ และศึกครั้งนี้สมเด็จพระนเศวรทรงใช้พระแสงปืนต้นยิงข้ามแม่น้ำสะโตงถูกแม่ทัพสุระกำมาตายบนคอช้าง ทัพพม่าจึงล่าถอยกลับไป
