เมื่อสมเด็จพระรามาธิบดีที่ 2 สวรรคตในปี พ.ศ. 2072 พระอาทิตยาจึงได้ขึ้นครองราชย์ ทรงพระนาม สมเด็จพระบรมราชาหน่อพุทธางกูร ทุกพระองค์เสด็จย้ายจากพิษณุโลกไปประทับ ณ กรุงศรีอยุธยาเมืองหลวง พระเฑียรราชา และ พระสุริโยไท มีโอรสธิดาทั้งสิ้น 5 พระองค์ คือ พระราเมศวร , พระมหินทร, พระบรมดิลก, (พระวิสุทธิ์กษัตริย์) และ พระเทพกษัตรี ประทับอยู่ ณ วังชัย ดำรงอิสริยยศเป็นพระเยาวราช เมื่อสมเด็จพระบรมราชาหน่อพุทธางกูรสวรรคตด้วยโรคไข้ทรพิษ พระไชยราชา ผู้ซึ่งดำรงพระยศเป็นพระอุปราช ควรจะได้สืบสันตติวงศ์เป็นพระมหากษัตริย์ แต่สมเด็จพระบรมราชาหน่อพุทธางกูรทรงขอให้ สมเด็จพระรัษฎาธิราชกุมาร พระโอรสวัย 5 พรรษา อันเกิดแต่พระอัครชายา วัย 17 พรรษา เป็นผู้ขึ้นครองราชย์แทน ระหว่างนั้น บ้านเมืองถูกบริหารโดยขุนนางทุจริต ติดสินบนเถลิงอำนาจ โดยเฉพาะ เจ้าพระยายมราช บิดาของพระอัครชายา 5 เดือนให้หลังสมเด็จพระไชยราชาธิราชจึงเข้ายึดราชบัลลังก์ และให้สำเร็จโทษพระรัษฏาธิราช ตามราชประเพณีโบราณ รวมถึงสั่งประหารขุนนางทุจริตทุกคน และทรงขึ้นครองราชย์ แผ่บุญญาธิการ เป็นที่ประจักษ์โดยทั่วไป ทรงออกรบปราบหัวเมืองอยู่เนือง ๆ และได้แต่งตั้งพระเฑียรราชาขึ้นเป็นพระมหาอุปราชา ว่าราชการแทนพระองค์ อยู่ที่กรุงอโยธยา ส่วนพระมเหสีของพระไชยราชา คือ ท้าวศรีสุดาจันทร์ ได้ลักลอบมีความสัมพันธ์กับ ขุนชินราช ผู้ดูแลหอพระ เชื้อราชวงศ์อู่ทองด้วยกัน และได้สมคบคิดกัน ลอบวางยาพิษปลงพระชนม์พระไชยราชา พระยอดฟ้า พระโอรสของพระไชยราชา ที่ประสูติจาก ท้าวศรีจุฬาลักษณ์ได้ขึ้นครองราชย์แทน ในขณะที่มีพระชนม์เพียง 10 พรรษา แต่ต่อมาไม่นาน ก็ถูกท้าวศรีสุดาจันทร์ปลงพระชนม์อีกองค์หนึ่ง แล้วสถาปนาขุนชินราชขึ้นเป็นกษัตริย์ ทรงพระนามว่า สมเด็จพระวรวงศาธิราช นับตั้งแต่สิ้นรัชกาลพระไชยราชา พระเฑียรราชาก็ได้ผนวชเพื่อเลี่ยงภัย ส่วนพระสุริโยไททรงเตรียมฝึกทหาร โดยมีผู้จงรักภักดี คือ ขุนพิเรนทรเทพ, ขุนอินทรเทพ, หมื่นราชเสน่หานอกราชการ และหลวงศรียศลานตากฟั เฝ้าคุ้มกันภัยให้ ได้ร่วมกันปลงพระชนม์ขุนวรวงศา และท้าวศรีสุดาจันทร์ เสียบหัวประจานไว้ที่วัดแร้ง แล้วอัญเชิญพระเฑียรราชา ให้ลาสิกขาบทขึ้นครองราชย์แทน ทรงพระนามว่า สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ ระหว่างนั้นทางพม่าได้รวบรวมแผ่นดินเป็นปึกแผ่น และแผ่ขยายอำนาจรุกรานไทยภายใต้พระมหากษัตริย์ พระเจ้าตะเบ็งชะเวตี้ และได้เดินทัพมายังกรุงศรีอยุธยาใน พ.ศ. 2091 เกิดเป็นสงครามยุทธหัตถี ที่ทุ่งมะขามหย่อง ซึ่งเป็นเหตุให้ พระสุริโยไทสิ้นพระชนม์บนคอช้าง เรื่องจบลงด้วยสงครามยุทธหัตถี อันเป็นเรื่องราวความเด็ดเดี่ยวกล้าหาญและความตายของวีรกษัตรีย์ "สุริโยไท" ที่พลีชีพเพื่อรักษาอาณาจักรอยุธยา
