เมื่ออานุภาพของตะกรุดโทน และเหล็กไหล รวมไปถึงทองคำเถื่อน นำมาซึ่งความโลภและการตามล่าเพื่อครอบครอง ผู้พิทักษ์สันติราษฎร์เช่นเขา จึงต้องร่วมมือกับอดีตนักโทษหนุ่มเพื่อกำจัดเหล่าร้าย โดยมีชีวิตและหัวใจเป็นเดิมพัน กรุงเทพฯ พ.ศ.2505 มีการขนย้ายนักโทษจากเรือนจำที่กรุงเทพ ไปยังเรือนจำที่นครราชสีมาซึ่งเป็นเรือนจำที่มีความปลอดภัยสูงสุด มีนักโทษคดีอุกฉกรรจ์ถูกขนย้ายไปหลายคน “มะฮาแว มะเก็ง” (ไพศาล ขุนหนู), “จอมโจรอุสมาน” (วีรยุทธิ์ นานช้า), และ “ไข่นุ้ย” (อธิบดี พันตาวงษ์) เป็นกลุ่มนักโทษปล้นฆ่าพื้นเพมาจากพัทลุง “สยุมภู” (หัสวีร์ ภัคพงษ์ไพศาล) นักโทษฆ่าเจ้าหน้าที่รัฐหลายคดี และยังมี “แทน ปากน้ำโพ” (ธนากร ศรีบรรจง) นักโทษคดีลักเล็กขโมยน้อยที่ฝากไปขึ้นศาลที่นคราชสีมากับเที่ยวนี้ด้วย แต่เมื่อขบวนรถขนนักโทษมาถึงดงพญาไฟ มีกลุ่มชายฉกรรจ์ปิดบังใบหน้าเข้ามาโจมตี เพื่อชิงตัวมะฮาแว จอมโจรอุสมาน และไข่นุ้ย เกิดการจลาจลและยิงต่อสู้กัน สยุมภูแสดงตัวว่าเป็นตำรวจ เขาปลอมเป็นนักโทษปะปนเข้ามาเพื่อรักษาความปลอดภัย เขาตามล่ามะฮาแว แล้วลั่นกระสุนใส่มะฮาแว ปรากฏว่ามะฮาแวหนังเหนียว เขาอาบน้ำว่านเป็นไสยเวทย์ สายพัทลุง และอย่างทันที มะฮาแวยิงเข้าใส่สยุมภู กระสุนทะลุอกตกลงไปในหุบเหว แทนใช้จังหวะชุลมุนหนีเข้าป่าไปได้ เขตป่าดงพญาไฟเป็นป่าที่รกทึบ มีอันตรายทั้งจากสัตว์ร้ายและไข้ป่า ยากที่ใครจะดำรงชีวิตอยู่ได้ นอกจาก “เสือสัก” (บิณฑ์ บรรลือฤทธิ์) และกลุ่มโจรในชุมเสือ อันได้แก่ “เสือฝ้าย” (ปราปต์ปฎล สุวรรณบาง) ผู้คงกระพันจากเขี้ยวเสือ และหนังหน้าผากเสือ “เสือเคียว” (ฉัตรมงคล บำเพ็ญ) และ “เสือแคน” (จรัญ งามดี) หลังจากเกิดเหตุแหกคุกหนึ่งวัน “เนตรทราย” (ปภาดา กลิ่นสุมาลย์) ลูกสาวของเสือสัก ไปพบสยุมภูนอนบาดเจ็บสาหัสอยู่ จึงช่วยนำตัวมารักษา โดยมี “บุญรอด” (อรรครัฐ ฉั่วศิริสุขสกุล), “มะไฟ” (ญาณิศา คำเนียม) และ “ตาชื้น” (วัชรชัย สุนทรศิริ) ดูแล เสือสักยอมให้สยุมภูอยู่ที่ชุมเสือเพราะคิดว่าสยุมภูเป็นนักโทษแหกคุก “ผู้การประเสริฐ” (ภูธฤทธิ์ พรหมบันดาล) “หมวดสยุมภู” และ “หมวดประชา” (สุริยะ แกล้วทนงค์) รีบเดินทางมาตั้งหน่วยเฉพาะกิจไล่ล่าพวกมะฮาแว นอกจากนี้ยังไล่ล่าเสือสักด้วย เสือสักเป็นโจรที่ทางการตามล่ามาเกือบ 20 ปี แต่ยังจับไม่ได้ เพราะจริง ๆ แล้วเสือสักเป็นคนดีปล้นคนรวยช่วยคนจนปราบคนโกง ชาวบ้านถึงรักใคร่กันทุกคน ครั้งนี้ “นวลพรรณ” (กมลรัตน์ ทานนท์) ลูกสาวของผู้การประเสริฐ และ “นวลผ่อง” (น้ำทิพย์ เสียมทอง) ภรรยาเดินทางมาเที่ยวพักผ่อนด้วย โดยมี “เบญจรงค์” (อิทธิกร สาธุธรรม) ลูกชายของ “นายตัน” (สุรวุฑ ไหมกัน) นายธนาคารใหญ่ซึ่งรักใคร่ชอบพอกับนวลพรรณ กับนายตัน และลูกน้อง คือ “สำอาง” (สุทธิ์คุณ วันทานุ) ผู้ที่คงกระพันด้วยยันต์มหาอุตม์ และ “อาจารย์ไพรวัลย์” (วินัย ไกรบุตร) จอมขมังเวทย์ที่สะสมเดียรัจฉานวิชาไว้เต็มร่างกาย จุดประสงค์คือต้องการล่าเอาเหล็กไหลและตะกรุดโทน มาไว้ในครอบครองเพื่อความคงกระพัน แทนหนีมาตามป่าเจอกับพระธุดงค์ และ “กร กระบือบิน” (วัชรบูล ลี้สุวรรณ) เขาเกือบเอาชีวิตไม่รอดจากไข้ป่า และช่วยชีวิตพระธุดงค์ไว้ พระธุดงค์จึงมอบมีดเทพศาสตราและงากำจัด ให้ทำให้แทนเป็นคนคงกระพัน และมีมีดศักดิ์สิทธิ์ที่สามารถทะลวงฟันเรียกเลือดจากคนที่คงกระพันหนังเหนียวได้ แทนมาทำงานกับ “ซุนเซ็ง” (ศักราช ฤกษ์ธำรงค์) ซึ่งป็นบริษัทรับขนส่งสินค้า แล้วได้พบกับ “หมวยลี่” (รัญดภา มันตะลัมพะ) ลูกสาวของซุนเซ็ง หมวยลี่ชอบแทนและพยายามจีบแทน แต่แทนทำเป็นหยิ่ง ซึ่งในที่สุดทั้งคู่ก็รักกัน สยุมภูอยู่ในชุมเสือสักในฐานะนักโทษแหกคุก ไม่มีใครรู้ว่าเขาเป็นตำรวจ และที่เองเขาได้พบตะกรุดโทน ศรีสุทโธโสฬส ที่ว่ากันว่าเป็นของขลังที่มีอาคมสูงสุด สยุมภูจึงคงกระพันขึ้นมา มะฮาแว, จอมโจรอุสมาน และไข่นุ้ย หนีมากบดานกับ “สิน สมานจิตร” (พิภัชพงศ์ มากลั่น) เพื่อนนักโทษด้วยกันที่แก่งคอย จริง ๆ แล้วเขากับพวกถูกนายตันใส่ร้าย ในวันที่นายตันจ้างพวกเขามารับขนของที่เป็นทองเถื่อนลอบนำเข้ามาจากประเทศเพื่อนบ้าน นายตันสั่งให้ผู้การประเสริฐกับตำรวจล้อมจับ แต่หลังจากจับกุมได้ ทองครึ่งหนึ่งหายไป นายตันคิดว่ามะฮาแวไปซ่อน จึงพยายามจับกุมตัวมาคาดคั้นเอาความจริงเพื่อตามหาทองชุดนั้นคืน ความรักระหว่างสยุมภูกับเนตรทรายเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วในชุมเสือ แต่ในที่สุดสยุมภูก็ต้องทำตามหน้าที่ โดยเป็นสายให้ผู้การประเสริฐกับ “สารวัตรดำเกิง” (สันติราษฎร์ กุลนพเกียรติ) นำกำลังตำรวจมาบุกชุมเสือ นอกจากนี้ เสือฝ้าย, เสือเคียว และเสือแคน ก็แปรพักตร์มาอยุ่กับนายตันเพื่อผลประโยชน์หลายอย่างรวมทั้งส่วนแบ่งจากทองเถื่อนที่ค้นหาได้ด้วย เมื่อเสือสักถูกจับ ความรักของเนตรทรายที่มีให้สยุมภูจึงกลายเป็นความแค้น เนตรทรายรวบรวมผู้คนในชุมเสือไล่ล่าสยุมภูและช่วยเสือสัก, แทน, กร, ซุนเซ็ง และหมวยลี่ กลายเป็นผู้ต้องหาคดีปล้นรถขนเงินของธนาคารนายตัน เพราะถูกซ้อนแผนปล้นโดยที่ไม่รู้เรื่อง มะฮาแว, จอมโจรอุสมาน และไข่นุ้ย ตัดสินใจเดินสู้ทวงความเป็นธรรมคืน สยุมภูช่วยเสือสักจากการถูกสังหารได้ และนำเหล็กไหลที่นายตันเอาไปคืนมาได้ ทั้งหมดมารวมตัวกันเพื่อทำสงครามมหากาพ์แห่งคงกระพัน นายตัน, อาจารย์ไพรวัลย์, สำอาง, “ชัย กริชเงิน” (ธนายง ว่องตระกูล), เบญจรงค์ และเสือฝ้าย ผู้คงกระพันสายอำมหิตฝ่ายอธรรม บุกเข้าโรมรันต้อสู้กับพวกเสือสัก จนในที่สุดความจริงก็เปิดเผย นายตันเป็นผู้อยู่เบื้องหลังการหักเหลี่ยมปล้นทองในคราวนั้น ผู้การประเสริฐจำใจต้องเป็นพวกนายตันเพราะถูกนายตันแบล็คเมล์ การต่อสู้ในสงครามคงกระพันเริ่มต้นขึ้น ของขลัง เครื่องราง ความเชื่อ ความศรัทธา ความกล้าบ้าบิ่น โหมเข้าใส่กันอย่างบ้าคลั่ง ฟ้าทะลาย ดินกระจาย และในที่สุดธรรมะก็ชนะอธรรม ความดีฆ่าไม่ตาย ความดีคือความคงกระพัน แม้ร่างกายสลาย ความดีก็ยังยืนหยัดอยู่ เฉกเช่นตะกรุดโทน มะฮาแวกับพวกพิสูจน์ความจริงได้และกลับมาบริสุทธิ์อีกครั้ง เขาพบกรักแท้กับนวลพรรณ แทนได้รับการพิจารณาคดีอย่างเป็นธรรม เขาไม่มีความผิดเพราะเขาเป็นแพะในคดีนี้ แทนกลับไปอยู่ปากน้ำโพกับหมวยลี่ เปิดบริษัทรับขนส่งสินค้า ทั้งทางน้ำและทางบก สยุมภูได้กลับเข้ารับราชการอีกครั้งหลังจากที่ถูกกล่าวหาว่าเป็นพวกเสือสัก เสือสักพ้นมลทิน และยกเนตรทรายให้สยุมภูดูแล ตัวเองออกบวชและธุดงค์ไปทั่วเขตแดนอีสาน
